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只关注靶向治疗的驱动基因就够了吗?信号通路解析或可告诉你答案!

发布时间:2019/05/17

众所周知,肺癌常见的EGFR(HER1)基因有多种对应的EGFR-TKI药物(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼等),用于治疗EGFR突变的肺癌患者。但我们会发现,有些时候,EGFR突变,使用这些靶向药物的疗效并不佳。这是为什么呢?这要从驱动基因信号通路之间的关系说起。

 

 

 

什么是驱动基因?

 

驱动基因是指与癌症发生发展相关的重要基因,它决定了这个癌症发生的最主要原因。当驱动基因突变后,就会把癌细胞“驱动”起来。前面提到的EGFR基因就是“驱动”肺癌发生发展的驱动基因。所以,科学家们专门针对这个基因研发出靶向药物,来阻止它“驱动”肺癌的发展。

 

什么是信号通路和信号通路基因?

 

专业的讲,信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路。这些细胞外的分子信号包括激素、生长因子、细胞因子、神经递质及其它小分子化合物等。而信号通路基因是指一些有着密切联系的基因群体参与重要细胞事件,这些事件常常发挥重要的作用。因此,这些基因的相互关系被称为“通路(pathway)”,而这些通路上的基因群体就叫信号通路基因。

 


通俗的讲,信号通路就好比快递员1号(驱动基因)按照高德地图既定的路线把快餐(靶向药物或小分子化合物)送到饥肠辘辘的顾客(患者)手中。但快递员1号半路上有其它事情要处理,于是,让他的同事快递员2号(信号通路基因)帮忙完成送餐,最后,顾客吃饭补充能量,从而更好地投入工作。由此可知,驱动基因也处在信号通路中,是主效基因,而信号通路基因是辅助驱动基因完成任务的次效基因。这些基因在信号通路中以“团队行动”的形式发挥作用。

 

信号通路解析的临床价值有哪些?

 

刚刚我们知道了驱动基因与信号通路之间的关系,接下来,我们来探讨一下基于橡翼™808基因在信号通路解析中的临床运用价值。以前列腺癌为例,与其相关的信号通路主要有5条,分别是WNT信号通路、PI3K信号通路、AR信号通路、DNA修复信号通路和细胞周期信号通路。这些信号通路上的基因影响了90%的去势治疗失败的转移性前列腺癌患者的治疗方案。

 

 

 

 

 

 


 

  1. PI3K/mTOR通路激活的前列腺癌患者对依维莫司疗效显

一项II期临床研究表明,mTOR抑制剂依维莫司用于13例mCRPC的患者,有PTEN变异的患者有更好的反应和PFS(Clin Cancer Res 2009;15(15). Eur Urol. 2013 Jul;64(1):150-8)。

 

 

 

 

 

 


 

  2. AR信号通路基因突变的前列腺癌患者对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药

2017年,一项研究表明,AR拷贝数变异或点突变的CRPC患者对阿比特龙和恩杂鲁胺耐药。AR突变(粉色和绿色)的患者使用阿比特龙和恩杂鲁胺治疗,前列腺癌特异性抗原(PSA)明显增高,而未突变的患者使用两药后,PSA明显下降(Annals of Oncology 28: 1508–1516, 2017)。

 

 

 

 

 

 


 

  3. DNA修复信号通路基因突变的前列腺癌患者对PARP抑制剂敏感  

2017年,一项通过CHD1野生型和纯合缺失小鼠模型的研究表明,CHD1缺失影响同源重组(HR)介导的双链DNA修复,并通过增加易错的非同源末端连接(NHEJ)修复进行补偿,故CHD1缺失型前列腺癌可能对DNA损伤性治疗如铂类及PARP抑制剂敏感(Shenoy TR,et al.Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1495-1507)。

 

 

 

 

 

 


肿瘤药物对应的基因在庞大的信号通路中相互影响,这就像我们人类一样,有人的地方就有斗争,基因与基因之间,基因与药物之间都存在上下游激活或抑制作用。因此,在评估靶向药物敏感或耐药时,除了要明确靶向药物驱动基因外,同时还需要了解肿瘤重要通路上的其它基因,以便全面分析,精准用药。橡翼™808基因选取了808个肿瘤相关基因,分析21条与人类疾病相关的信号通路,解读262种靶向药物与基因变异和信号通路的相互作用,更全面精准地指导药物治疗。

 

 

 

 

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