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细说后PD-L1时代的潜力扛把子——TMB和DDR基因

发布时间:2019/05/10

前言

 

免疫治疗目前进行的如火如荼,各项数据如春笋频出,PD-L1已经不在是那个唯一重要的biomarker,TMB和DDR做为新宠已有一番天地。话不多说,逐个介绍。

 

TMB篇

TMB做为免疫治疗了的biomarker出场即不凡,在nivolumab冲击NSCLC一线治疗失败后,迅速接盘PD-L1,让试验数据逆风翻盘,让一项回顾性分析的研究数据受到了全球肿瘤临床专家的瞩目,拉开了属于它的免疫新纪元,后PD-L1时代。

TMB是什么?官方解释是每百万碱基体细胞(非同义)突变的数量,换成民间说法,其实它就是个比值,代表的是在一定单位(Mb)内体细胞突变多少,更具体的说它其实就是某种意义上的突变密集度。值越高,可能产生的新生抗原会越多,被免疫的主力T细胞识别的概率就越大,肿瘤细胞就会得到更强的免疫压制,从而控制肿瘤的进展(详细过程可见下图)。

闪闪发光的TMB历经3年发展,现在能干啥?临床关心的,无非是PFS和OS这两大boss,解决了它们,就是优秀的同志。

 

关于PFS

1.写入NCCN NSCLC指南 :Checkmate227研究,PD-1抗体联合伊匹木单抗用于TMB>10个突变/Mb的晚期NSCLC一线治疗,三期临床试验取得巨大成功。

 

2. 多个癌种临床数据PFS提示:TMB越高,使用PD-1治疗有效的可能性越大;反之亦然。因为广为熟知,具体不再赘述。

 

3. 有望评估早期NSCLC患者术后是否需要辅助化疗:2018年JCO发表一项早期NSCLC患者研究,研究显示对于TMB-H的患者,是否进行辅助化疗,并不影响OS,也就是说TMB-H的NSCLC早期患者有望免除术后辅助治疗。惊不惊喜?

 

 

关于OS

《Nature Genetics》于 2019年2月发布了TMB与OS的回顾性分析。研究发现几乎对于所有肿瘤,TMB-H人群的总生存期明显长于TMB低的人群,中位总生存时间能相差40%。

同样是JCO那项早期NSCLC的研究,TMB-H的患者较TMB-L的患者OS更长。

TMB功能如此强大,如何检测呢?全外显子组是金标准,但是受限于测序深度,panel被证明是非常好的替代品。小编家的橡翼TM 808基因,经过实际验证,可以提供与WES高度一致、可重复性高的TMB值,且TMB与bTMB一致性大于70%,贴图为证。

金橡医学数据

 

详情请点击下面链接,小编在里面详细写过。参考:揭秘TMB写进指南背后的故事,关于TMB的检测你该知道的那些事儿

 

 

DDR篇

“网红biomarker”DDR基因

很多人问,DDR基因是什么基因?

答:DNA损伤修复基因。

补充答:DDR基因并不是一个基因,而且一类基因的统称,是DNA损伤修复的通路上的相关基因,如BRCA1、BRCA2、ATM、MSH2、PALB2等。

 

DDR基因在肿瘤临床治疗有什么作用?

 

1. 免疫治疗

2018年 MSKCC一项研究证明,80%携带DDR基因有害突变的转移性尿路上皮癌患者,接受免疫治疗达到了疾病缓解。

 

2. 靶向治疗

我们熟悉的BRCA1/BRCA2也是DDR基因的一员,同时还有PALB2/ATM等基因。2015年TOPARP-A研究即奥拉帕尼治疗mCRPC的II期研究证明,通过NGS检测有DNA修复基因变异(BRCA1/2、ATM、CHEK2等)的患者药物应答和总生存明显优于biomaker阴性患者(OS:13.8 VS 7.5 month)。

 

3. 对铂类化疗敏感

2017年一项研究表明:尿路上皮癌患者携带DDR基因变异对铂类化疗响应较好。

DDR基因临床表现如此优秀,检测还是速速做起来,让更多患者可以受益于此。

另肿瘤圈内都猜测DDR和TMB还有扯不断的联系(都会导致突变增多,进而导致新生抗原的增多),苦于无实锤,小编期待用自家拳头产品橡翼808基因和各位临床专家一起,做出更多临床成绩,毕竟咱家808基因在TMB检测方面和WES高度一致且可重复性高,在DDR基因方面包含40余个DDR基因,自身实力扛得住检验。

 

 

参考文献

 

1.Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L et al. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017;376:2415–2426.

2.Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018; 378:2093-2104.

3. Devarakonda S, Rotolo F, Tsao MS et al.Tumor Mutation Burden as a Biomarker in Resected Non-Small-Cell Lung Cancer.J Clin Oncol. 2018 Aug 14:JCO2018781963. 

4.Samstein RM, Lee CH, Shoushtari AN et al. Tumor mutational load predicts survival afterimmunotherapy across multiple cancer types.Nat Genet. 2019 Feb;51(2):202-206.

5. Min Yuen Teo, Kenneth Seier et al.Alterations in DNA Damage Response and Repair Genes as Potential Marker of Clinical Benefit From PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Urothelial Cancers. J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1685-1694.

6. Mateo J, Carreira S, Sandhu S et al.DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 29;373(18):1697-708.

 

 

 

 

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