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携带BRCA突变前列腺癌患者治疗新希望

发布时间:2019/05/24

前列腺癌是一种异质性疾病,也是男性患癌症死亡的第六大原因。雄激素剥夺治疗是标准治疗,但复发性和转移性较高,因此转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)仍是一种致命疾病。目前多基因检测已经成为克服此类恶性肿瘤的强力助手,让我们看看真实案例中基因检测如何帮助医生和患者。

 

 

 

案例介绍

 

患者信息

患    者丨  64岁,男性,mCRPC,Ⅳ期,骨转移

治疗史丨  2014.12-2015.2 放疗,后续阿比特龙治疗效果不佳

 

内分泌治疗耐药

阿比特龙是第一个被FDA批准上市的阻断雄激素合成药物,可有效降低死亡风险。但该患者阿比特龙治疗后产生耐药,急需寻求新的治疗方案。

 

 

 

 

患者耐药后送检金橡医学进行橡翼™808实体肿瘤基因检测

检测结果

 

遗传解析

☑ AR发生错义突变,导致基因编码蛋白第856位的精氨酸变为甘氨酸,影响蛋白功能,改变正常雄激素信号通路。在CRPC中经常发生。

☑ NCOR1发生移码突变,此突变导致基因编码蛋白改变,蛋白功能异常,使雄激素通路异常,同时下调PI3K通路,促进前列腺癌发生发展。

☑ FOXA1发生非移码缺失突变,导致基因编码缺失丙氨酸和精氨酸,影响蛋白质功能,抑制MAPK/ERK通路激活。

☑ BRCA2发生剪切突变,可能导致基因mRNA的异常剪接,进而影响蛋白质功能。

 

耐药机制

AR和 NCOR1基因突变改变正常雄激素信号通路;FOXA1基因变异驱动神经内分泌(NE)分化,使CRPC向NEPC进展,肿瘤恶性程度增加,对常规内分泌药物耐药程度增加。NEPC与雄激素无关,常用铂类等化疗药物,但预后不佳。

 

携带BRCA1/2胚系突变肿瘤对奥拉帕利应答

[NEJM]2017年发表研究表明,对于前列腺癌标准治疗不再响应且存在DNA修复基因缺陷患者,使用PARP抑制剂奥拉帕利有较高的反应率。中国前列腺癌诊疗指南(2018)报道奥拉帕利在BRCA2 基因突变的 CRPC 患者中反应率高达 88%,提示BRCA2等基因突变状态可能指导PARP抑制剂的使用。

 

 

 

 

 


 

讨论

 

1. 患者使用阿比特龙治疗效果不佳,随后送检组织样本,在金橡医学进行橡翼™808实体肿瘤基因检测。

2. 明确耐药机制:NGS测序结果提示检出AR, p.R856G基因突变,提示前期阿比特龙治疗临床疗效不佳可能由于雄激素信号通路改变等。

3. 提供进一步治疗方案:NGS检测提示患者携带BRCA2, c.632-1G>T突变。研究报道PARP抑制剂奥拉帕利对携带胚系BRCA突变mCRPC患者疗效良好,提示患者可能受益于奥拉帕利药物治疗。

 

综上,该患者标准治疗耐药后进行橡翼™808肿瘤基因检测,全面囊括包含前列腺癌在内多种恶性实体肿瘤驱动及靶向通路基因,是辅助医师进行精准药物治疗、预测复发及转移等肿瘤全疗程管理的可靠产品。

 

 

参考文献

 

1. 《前列腺癌诊疗规范(2018 年版)》

2. Mateo J, Carreira S, Sandhu S, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(18):1697–1708. doi:10.1056/NEJMoa1506859

3. Lopez SM, Agoulnik AI, Zhang M, et al. Nuclear Receptor Corepressor 1 Expression and Output Declines with Prostate Cancer Progression. Clin Cancer Res. 2016;22(15):3937–3949. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1983

4. Kim J, Jin H, Zhao JC, et al. FOXA1 inhibits prostate cancer neuroendocrine differentiation. Oncogene. 2017;36(28):4072–4080. doi:10.1038/onc.2017.50

5. Ramakrishnan Geethakumari, P., Schiewer, M.J., Knudsen, K.E. et al. Curr. Treat. Options in Oncol. (2017) 18: 37. https://doi.org/10.1007/s11864-017-0480-2

 

 

 

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