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PARP抑制剂终成正果,前列腺癌治疗前路光明

发布时间:2020/05/21

 2020年5月以来,FDA连续批准2款PARP抑制剂扩展适应症,分别为鲁卡帕利(Rucaparib)和奥拉帕利(Olaparib)。Rucaparib用于治疗携带有害BRCA1/2基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者,是首款获批治疗前列腺癌的PARP抑制剂,疗效不俗。另一个更加振奋人心的消息是,阿斯利康和默沙东宣布,Olaparib补充适应症前列腺癌申请已获FDA批准,用于治疗携带有害或疑似有害生殖系或同源重组修复基因突变(HRRm)的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。这是继卵巢癌、输卵管癌、乳腺癌、胰腺癌适应症获批准后,Olaparib在前列腺癌中获批。接下来小橡带您就盘一盘Olaparib与前列腺癌的故事。

 

指南更新: NCCN前列腺癌临床实践2020.v1版解读

最新国家综合癌症网络(NCCN)2020-v1版前列腺癌诊疗指南中,针对PARP抑制剂在晚期前列腺癌治疗中的应用进行了重要更新:对于携带同源重组修复通路基因(HRR)变异的转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)患者,二线治疗推荐Olaparib靶向治疗。

 

指南明确了前列腺癌患者需同时进行遗传变异和肿瘤体系变异基因检测的原则。推荐转移性前列腺癌患者进行肿瘤体系变异的基因检测,首次定义了HRR基因的范畴,包括BRCA1,BRCA2,ATM,PALB2,FANCA,RAD51D,CHEK2和CDK12基因,这些基因的检测同样适用于局限期前列腺癌患者

 

TOPARP-A临床试验:前列腺癌精准治疗里程碑

TOPARP-A是一项多中心,Ⅱ期临床研究,共招募了50名转移性去势抵抗前列腺癌患者,患者既往接受过多西他赛治疗,其中有49人接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗,有29人接受过卡巴他赛治疗。入组患者给予口服400mg 2次/日的Olaparib药物治疗。基因检测结果显示:DNA修复相关基因(DDR基因)变异出现在16名患者中,其中14名患者(88%)对Olaparib有反应,包含7名BRCA2基因缺失、5名ATM基因变异的患者。

该研究第一次阐明了携带DNA修复缺陷变异的mCRPC患者使用PARP抑制剂能够取得显著疗效。

 

TOPARP-B临床试验:Olaparib强效抑制携带DDR基因变异的mCRPC患者

TOPARP-B是一项前瞻性,多中心,开放Ⅱ期试验,旨在针对携带DNA损伤修复变异的mCRPC患者评估使用Olaparib治疗疗效,当检测到胚系或体系DDR基因变异即符合入组标准。该研究对紫杉醇化疗≥1次后进展的mCRPC患者进行肿瘤活检的靶向测序,研究共纳入98名患者,其中BRCA1/2患者占32.7%,ATM患者占21.4%,CDK12患者占21.4%,PALB2患者占7.1%,其他DDR基因变异患者占21.4%。

TOPARP-B试验将患者按照1:1随机分成300mg剂量组和400mg剂量组,评估不同剂量Olaparib治疗的疗效。结果显示400mg组患者的总相对风险(RR)为54%(95%CI 39%-69%,达到主要终点的阈值),300mg组患者为37%(95%CI 23%-53%)。亚组分析表明,各个基因变异的应答率分别为:BRCA1/2 80%(24/30,mPFS 8.1个月);PALB2 57%(4/7,mPFS 5.3个月);ATM 37%(7/19,mPFS 6.1个月);CDK12 25%(5/20,mPFS 2.9个月);其它DDR基因应答率20%(4/20;mPFS 2.8个月)。在BRCA1/2(22/30;73%)和PALB2(4/6;67%)亚组中观察到最高的PSA 50%缓解率。

该研究进一步阐明了Olaparib对存在DDR基因缺陷的mCRPC患者具有很强的抗肿瘤活性,对BRCA1/2变异的肿瘤最敏感,对携带其他DDR变异的患者缓解情况有差异,有待进一步研究。

 

PROfound临床试验:前列腺癌正式迈入靶向治疗时代

PROfound是一项前瞻性,多中心,开放随机Ⅲ期试验,旨在评估Olaparib对比新型内分泌治疗药物(恩杂鲁胺或阿比特龙)。2019年ESMO年会公布了PROfound最新阳性研究结果。研究共387例患者按照基因变异情况分为两个队列,其中队列A(245例)为BRCA1/2、ATM变异患者,队列B(142例)为其他HRR相关基因变异患者。每个队列的患者都随机分为2组,试验组接受Olaparib(300mg/bid),对照组接受由医生选择的阿比特龙或恩杂鲁胺治疗。研究结果显示,Olaparib能显著增加转移性前列腺癌特定人群的影像学无进展生存期(rPFS)。队列A中,试验组和对照组的中位rPFS分别为7.39个月vs. 3.55个月(HR, 0.34; 95% CI, 0.25-0.47; p<0.0001);中位至疼痛进展时间为未达到vs. 9.92个月 (HR, 0.44; 95% CI, 0.22-0.91; p=0.0192);中位生存OS(期中分析,成熟度38%)为18.50个月vs. 15.11个月(HR, 0.64; 95% CI, 0.43-0.97; p=0.0173),目前发布的OS结果数据尚未成熟。指南基于PROfound三期研究结果,批准Olaparib用于HRR突变的mCRPC患者二线治疗,至此,前列腺癌正式进入靶向治疗时代。


 

下表列举前列腺癌中相关生物标志物:

 

 

 

小结

基于上述研究,分子靶向治疗在前列腺癌中的地位显著提升,通过对患者肿瘤基因变异进行筛选(HRRm等),可精准定位PARP抑制剂等靶向治疗的获益人群,使患者治疗获益最大化。既往研究显示,包括BRCA1/2在内的HRR相关基因在前列腺癌中发生变异的频率>20%,因此Olaparib等PARP抑制剂在前列腺癌中的使用可能发挥非常重要的作用。我们相信,随着PARP抑制剂治疗前列腺癌的研究与精准治疗的不断进步,更多患者将得到临床获益。

 

 

参考文献

1.National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer (Version 1.2020).

2.Mateo J,et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015 Oct 29; 373(18): 1697–1708.

3.Mateo J,et al. Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):162-174. 

4.M. Hussain, et al. PROfound:Phase III study of Olaparib ersus enzalutamide or abiraterone formetastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologousrecombination repair (HRR) gene alterations. Presented at: ESMO Congress 2019, Barcelona, Spain, September 27 to October 1, 2019. LBA 12_PR.

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