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血液ctDNA检测助力非小细胞肺癌诊疗全程管理再添力证

发布时间:2020/06/02

 


 

研究背景:

非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗已经进入分子分型时代。传统的分子检测需要基于组织样本,但肿瘤的时空异质性和部分晚期患者难以获取组织样本的现状,导致约35%的患者难以获得精准的治疗方案。临床上如何补充或代替组织样本进行检测亟待解决。基于ctDNA的大型人群队列研究(BENEFIT)发现,二代测序分析单纯EGFR敏感性突变、伴有TP53突变、伴有多种基因突变的三组人群的EGFR-TKI治疗疗效具有明显差异,提示了NGS多基因测序可以帮助克服单基因检测的局限性,更好地指导治疗。

继上期金橡医学在Cancer Science杂志上发表组织与血浆ALK融合突变频率一致性比较的研究数据后, 金橡医学再接再厉,与湖南省肿瘤医院合作,通过NGS全面分析比较了中国NSCLC患者组织和血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)样本中基因组变异的一致性。研究发现ctDNA能够真实地还原肿瘤全貌,可以成为组织活检的有力补充,从而精准指导NSCLC患者的个性化治疗。同时,此研究全面展示了NSCLC中EGFR共存基因突变图谱,这就为将来基于多基因测序全面指导NSCLC患者的治疗,提供了重要的临床依据。

 

 

研究方法:

通过NGS方法对晚期NSCLC的40例组织和59例血浆样本进行进一步研究。

 

 

研究内容:

01

于NGS的组织和ctDNA分析全面鉴定NSCLC患者的基因组突变

结果表明,NSCLC患者中有50.5%(50/99)至少具有一种可靶向变异。为了研究同时发生的变化和相互排斥的模式,探索了体细胞突变事件之间的相互关联。在EGFR和TP53的变化之间观察到互斥[odds ratio(OR)= 0.324;P = 0.020]和NSCLC患者中EGFR和KRAS之间的差异(OR = 0.091;P = 0.008)。此外,还观察到了EGFR和ERBB2改变之间潜在的互斥性,虽然在统计学上并不显著(OR = 0.161;P = 0.059)(表1)。

 

 

 


表1:非小细胞肺癌中体细胞突变之间的相互关联

 

02

组织和ctDNA样本之间基因组变异的频率高度一致

研究发现,ctDNA与肿瘤组织样本中多驱动基因的突变频率具有很高的相关性(Spearman相关系数r = 0.812,P = 0.022)(图1)。

 

 

 


图1:非小细胞肺癌患者组织和血浆ctDNA测序的基因组变异图谱

 

03

EGFR和TP53突变等位基因频率(MAF)之间显著相关

统计学分析显示,NSCLC个体中EGFR与TP53的等位基因突变频率显著相关(Spearman相关系数r = 0.773,P = 0.005),且TP53突变和野生型NSCLC人中EGFR基因突变丰度呈现显著差异(P = 0.001)(图2)。

 

 

 


图2:综合分析非小细胞肺癌中TP53和EGFR的突变等位基因频率比较

 

04

TP53突变的NSCLC患者还有更多的变异数

越来越多的证据表明,基线肿瘤中突变(SNV和INDEL)的数量与肺癌的临床预后之间可能存在关联。此外,一些研究表明,某些突变基因,例如TP53和KRAS与预后相关。结果显示,与基线肿瘤中无TP53突变的患者相比,具有TP53突变的患者具有更多的突变数(P = 0.011)(图3)。

 

 

 


图3:非小细胞肺癌患者中TP53突变型(mut)与野生型(wt)基线肿瘤之间的突变数比较

 

05

ctDNA与临床病理特征之间的关联

64.6%的ctDNA样本有检出基因突变,并且ctDNA可检出突变的发生频率与临床分期显著相关(P = 0.014)。另外,进一步的临床病理学特征分析显示,ctDNA阳性患者的CA242含量远远高于ctDNA阴性患者(P = 0.034)。

 

 

图4:ctDNA阴性和ctDNA阳性的非小细胞肺癌患者之间的CA242水平

 

 

小橡有话:

本研究显示,NSCLC组织和血浆ctDNA中多驱动基因的突变检测一致性较高,这就为血液ctDNA检测在NSCLC治疗决策中的临床应用提供了重要的参考依据。不仅如此,ctDNA多基因检测还能克服肿瘤异质性,提供更加全面的突变信息,构建NSCLC人群的基因变异图谱,进而辅助临床医生优化和改进治疗决策,为NSCLC患者带来更多获益。

 

 

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