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请收下这份更专业的HRD产品

发布时间:2020/06/25

【HRD是什么】

随着新药加速审批以及伴随诊断的应用,分子生物学名词越来越多,小编跟大家一样,逐渐陷入蒙圈中,5月16日,FDA批准了大名鼎鼎的奥拉帕用于治疗HRR突变的mCRPC患者,PRIMA等一系列研究表明HRD+患者能从PARPi治疗中获益。那么问题来了,HRR是什么,HRD又是什么?

DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair, HRR)基因,主要功能是负责DNA双链损伤修复,因此,HRR一系列基因家族的统称。这个家族中,最耳熟能详的莫过于BRCA1/2(地球人都认识它)。当HRR家族基因发生各种类型的突变,则会引起HRR功能异常(Homologous Recombination Deficiency, HRD)。

敲重点:HRD是基因修复功能的状态评估哦,不是基因名称。

 

 

【评价HRD有什么用】

HRD评估与PARP抑制剂获益患者筛选,密切相关


首先,我们从分子生物学原理上来看一下。PARP(poly ADP-ribose polymerase)是细胞中的DNA修复酶(见下图),通过结合在断裂的DNA单链上,对基因进行修复。大家熟悉的PARP抑制剂(PARPi),如奥拉帕利、尼拉帕利,则是通过竞争结合给DNA安上了一个盗版PARP酶,从而使得DNA积累错误,无法继续复制,肿瘤细胞进入凋亡。

当HRR家族基因出现突变时,会引发HRD,DNA突变增多,需要不断进行修复;若此时PARP酶的功能被外源加入的PARPi抑制,基因的错误就会因为得不到及时修复越来越多,细胞加速凋亡。

敲重点:从机理上来看,HRD状态为阳性,使用PARPi,促进肿瘤细胞凋亡的效果更显著。

 

目前,已经有多项研究证实HRD+可以预测PARPi药物疗效,见下表:

 

 

【用PARPi之前,先检测HRD,至关重要】

既往研究表明,携带BRCA突变的肿瘤患者PARPi临床响应较好;随着HRR家族的作用逐渐被发现,临床研究证明除BRCA外,其他HRR家族基因突变的患者也能够从PARPi中获益;随着研究的进一步深入,HRD+的患者对PARPi的响应最好最持久。分子生物学研究将HRD进一步细化发现, HRR基因突变是导致HRD的一部分原因(见下图),还有染色体层面的因素(LOH,TAI,LST)会造成HRD:

 

当染色体层面发生变异时,会导致基因组不稳定性GIS,Genomic Instability Status)的发生,GIS和HRD的发生密切相关。等位基因突变/缺失导致的杂合性缺失(LOH)、染色体端粒部分缺失导致的端粒等位基因不平衡(TAI)以及染色体结构畸变导致的大片段迁移(LST)均为GIS的表现形式。

敲重点:通过LOH、TAI、LST三个指标的检测,得出GIS状态,进而评估HRD状态,这种结合染色体层面的检测更全面,PARPi获益人群更广泛。

 

 

【重磅推出,AcornHRD检测,比专业更专业】

金橡医学将橡翼plus™以及橡助™全系列产品进行了重磅升级,推出旗舰版AcornHRD检测产品:

(1)产品采用独家sWGS-HRD™算法,全面分析LOH、TAI、LST三个染色体维度的指标,从而准确评估基因组不稳定性( GIS );

(2)借助万人AcornSTDB™肿瘤数据库,准确分析肿瘤相关HRR基因体系/胚系突变状况,特别是对于中国人群意义不明突变(即VUS变异),大数据库可提供精准判断;

(3)在结果展示上,综合GIS、BRCA1/2基因变异&HRR突变状态,为临床提供便捷可视化的HRD状态综合分析。

截至目前,AcornHRD已完成对330+例卵巢癌/乳腺癌以及590+例前列腺癌样本的HRD检测分析,经过临床随访以及数据统计,AcornHRD比传统仅包含HRR基因突变或单纯BRCA基因突变的产品,多寻找21.5%的PARPi获益患者

 

 

参考文献

[1] Cell Res. 2008 Jan;18(1):99-113.

[2] Nat Rev Cancer. 2016 Feb;16(2):110-20.

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[5] Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jan;12(1):27-41.

[6] N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2391-2402.

[7] N Engl J Med. 2019 Dec 19;381(25):2416-2428.

[8] Lancet Oncol. 2019 May;20(5):636-648.

[9] J Cell Mol Med. 2019 Apr;23(4):2303-2313.

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