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基因检测指导6-巯基嘌呤的“个体化用药”

发布时间:2021/03/04

急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤,尽管整体预后良好,但仍有15%-20%的患者复发,而复发则是导致患者死亡的主要因素。6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)是一种嘌呤类抗肿瘤药物,为COG AALL0331、DFCI ALL Protocol 05-001等治疗方案的主干药物,主要用于儿童ALL的巩固治疗。但是某些基因的遗传多态性或体细胞突变可能导致不同患者对该药物的敏感性差异,或导致患者的早期复发,所以进行精准的基因检测势在必行。下面将对一些与6-MP用药密切相关的基因进行浅析。

 

 

 TPMT和NUDT15基因多态性指导6-MP用量

 

TPMT与NUDT15是影响6-MP耐受性最重要的两个基因。根据临床药物基因组学实施联盟(CPIC)发布的指南,携带TPMT或NUDT15基因中等代谢型的ALL患者使用6-MP治疗时较正常代谢型患者更易发生骨髓抑制等毒性反应,须减量使用,而携带弱代谢型的患者须进一步减低剂量。需要注意的是,TPMT和NUDT15基因的基因型对嘌呤类药物毒性反应的提示意义同等重要,调整用药剂量时须综合考虑,建议以推荐剂量更低者为准(图一)。

图一 综合TPMT、NUDT15不同代谢型的6-MP药物剂量推荐

 

 获得性突变与6-MP耐药及早期复发  

 

目前临床对于TPMT和NUDT15的基因检测已较为普及,但6-MP耐药相关突变的重要性常常被忽视。患者后天获得的某些体细胞突变可影响个体对6-MP的耐药,并可能与早期复发相关:

 

PRPS1:Benshang Li等研究者表明PRPS1基因突变在复发ALL患者中发生率为6.7%,携带PRPS1基因激活突变的肿瘤细胞经6-MP处理后凋亡显著降低(图二)。这些结果表明,PRPS1激活突变可引起肿瘤细胞对嘌呤类药物(6-MP)耐药,可能与ALL早期复发有关。

图二 PRPS1激活突变的肿瘤细胞经6-MP处理后的细胞活力和凋亡能力

 

NT5C2:Gannie Tzoneva等研究者表明携带NT5C2 K359Q、R367Q等突变的肿瘤细胞经6-MP处理后凋亡降低;Malwine J. Barz等研究者在455例复发儿童BCP-ALL患者中进行的研究显示,发生NT5C2基因突变的患者对药物的响应率显著低于野生型患者,且复发时期主要为超早期和早期(图三)。这些研究表明,NT5C2基因突变可能驱动复发ALL患者对嘌呤类药物的耐药。

图三 NT5C2突变的ALL患者累计复发率(CIR)风险分析

 

不可忽视的是,若患者检出PRPS1或NT5C2基因突变,则较大可能导致个体对6-MP的耐药及早期复发,所以这些基因的检测对于辅助临床用药及治疗至关重要。

 

 

 金橡医学帮助患者更好的用药

 

到这里我们应该已经有所了解,基因检测的用药指导不仅仅是罗列突变和靶向药物一对一的关系,也不仅限于根据单个的位点预测患者用药的毒副作用,而是综合患者的胚系突变和获得的体细胞突变,利用高通量测序的优势,依照患者的具体情况给出推荐的用药窗口,达到真正的“个体化用药”。

 

金橡医学橡泰™血液肿瘤综合基因检测可对NT5C2、CREBBP、PRPS1、MSH6等与耐药/复发相关的基因进行超高深度检测,橡护™药物基因组基因检测可对包括TPMT、NUDT15在内的52种与药物代谢、毒性反应相关的基因进行检测,全面评估患者的药物代谢能力和毒性反应发生风险。对于儿童患者,金橡医学还专门定制了橡同™儿童血液肿瘤基因检测,打包了上述所有基因,为临床医生提供临床诊疗参考。

 

 

 

参考文献

1. Relling MV, Schwab M, Wenjian Yang, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes:2018 Update. Clin Pharmacol Ther.2019; 105(5):1095-1105.

2. Jun J Yang, Wendy Landier, Wenjian Yang, et al. Inherited NUDT15 Variant Is a Genetic Determinant of Mercaptopurine Intolerance in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol.2015; 33(11):1235-42.

3. Li B, Li H, Bai Y, et al. Negative feedbackdefective PRPS1 mutants drive thiopurine resistance in relapsed childhood ALL. Nat Med. 2015;21(6):563-571.

4. Tzoneva G, Perez-Garcia A, Carpenter Z,et al. Activating mutations in the NT5C2 nucleotidase gene drive chemotherapy resistance in relapsed ALL. Nat Med. 2013; 19(3):368-371.

5. Li B, Brady SW, Ma X, et al. Therapy-induced mutations drive the genomic landscape of relapsed acute lymphoblastic leukemia.Blood.2020 Jan 2;135(1):41-55.

6.Barz MJ, Hof J, Groeneveld-Krentz S, et al. Subclonal NT5C2 mutations are associated with poor outcomes after relapse of pediatric acute lymphoblastic leukemia.Blood.2020 Mar 19; 135(12):921-933.

 

 

 

 

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