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重新定义47%患者的临床分期!新分子分类方法助力早期多原发肺癌的精准诊断

发布时间:2021/06/17

 导 读

多原发肺癌(MPLC)是指同一患者肺部同时或异时发生2个或2个以上原发恶性肿瘤,可进一步分为同时性MPLC(sMPLC)和异时性MPLC(mMPLC)。1924年已有学者提出MPLC的概念,但只仅见散在个案报道。近年来,伴随着影像技术的提高和人群癌症筛查意识的增强,MPLC发病率逐年升高。目前广为使用的临床鉴别标准由Martini和Melamed于1975年提出,这一基于临床指标的判断标准有很强的实用价值,但这种经验分类不包括分子分析,不能完全确定多个肿瘤之间的克隆关系。因此,如何对MPLC进行精准诊断成为临床亟需解决的问题。

 

对此,北京海淀医院黄宇清主任团队与金橡医学合作,利用金橡808基因大Panel测序,对早期多原发肺癌的病灶克隆关系及分子特征进行了全面而深入的研究。研究探索了多原发肺癌病灶之间的克隆关系,总结了鉴定早期多原发肺癌的新分子分类方法,揭示了多基因的大panel检测在早期多原发肺癌诊断中的重要作用,优化补充了Martini和Melamed规则在诊断肺内转移方面的明显不足。近日,该研究成果正式发表于Frontiers in oncology  (IF=4.848)。

 

» 研究结果

1.MLC患者的临床病理和基因组景观概括

本研究入组了30例>1个非小细胞肺癌(NSCLC)病灶的患者,共获取了67个手术切除的肿瘤样本,均接受了NGS多基因panel测序。所有患者被诊断携带IA期肿瘤。浸润性腺癌和微浸润腺癌是主要的病理类型。影像学检查显示大多数肿瘤含有磨玻璃(GGO)成分。88.06%的肿瘤样本中鉴定出了主要的致癌驱动突变,并在 80.6%的样本中检测到至少两个突变。最常见的突变基因是EGFR(63%,包括23例EGFR L858R,12例19del,7例罕见突变)、TP53(18%)、KRAS(15%)、RBM10(13%)、MDC1 (13%)、BRAF (12%) 和 KMT2D (12%)。这些突变也存在于原位腺癌/微浸润腺癌的早期病变中。因此,这些基因可能与早期肿瘤发生有关。

2.早期和晚期NSCLC基因组特征的比较

IA期NSCLC最常见突变的基因为EGFR(56%)、TP53(26%)和RBM10(15%)。EGFR、TP53、RBM10、ERBB2 和 CDKN2A 基因的突变频率在IA期和晚期 NSCLC 之间表现出显著差异。在所有 EGFR 突变中,最常见的是 EGFR L858R和19del。EGFR L858R的突变频率在早期NSCLC中显著高于晚期NSCLC(P=0.047)。然而,对于 EGFR 19Del和其他 EGFR 突变,早晚期两组之间并没有观察到显著差异。此外,晚期NSCLC 显示出比早期 NSCLC 更高的 TMB 水平(P = 0.001)。IA期和晚期 NSCLC 之间的遗传特征存在显著差异。

 

3.基于大panel NGS 突变结果的病灶间克隆关系评估

本研究中,发现70%患者的病灶间表现出不一致的驱动突变和完全独特的突变景观,这些患者被鉴定为MPLC。相反,10%患者共享驱动突变和额外的多个 (≥2,平均5.3) 非同义体细胞突变,则鉴定为IM。与共享突变的数量相比,IM 中病灶独特突变的数量要低得多。此外,20%患者的病灶间共享唯一的相同突变,主要为EGFR 热点突变(5例L858R,1例19Del),而且每个病灶包含了大量独特的突变(4-28个)。由于EGFR L858R的高突变频率且病灶间的显著更高的独特/总突变率 (>75%),研究将共享单一的 EGFR L858R 驱动突变的这类患者归类为 MPLC。但EGFR 19del 突变不符合,则被归类为IM。总体而言,大panel 检测可以清晰识别具有共享的单个热点突变的 MPLC,能够在几乎所有肿瘤对中建立明确的肿瘤克隆关系。

 

4.基于大panel NGS 结果的分子分类法

基于结果,本研究提出一种根据多基因检测分析和MPLC的分子突变特征将患者区分MPLC或IM的分子分类方法:

(1)当肿瘤间没有共同突变或具有不同的驱动基因热点突变(EGFR、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、ROS1、MET或RET)时,可鉴定为MPLC;

(2)当EGFR L858R突变作为肿瘤间唯一共享突变时,可鉴定为MPLC;

(3)当肿瘤之间共享相同的驱动基因突变(EGFR L858R除外)或当肿瘤之间所有突变都相同时,可鉴定为IM;

(4)如果在肿瘤中未检测到突变,则不能对肿瘤进行分类。则应根据组织病理学和临床数据分别对肿瘤进行分类。

5.分子分类方法与 Martini 标准在鉴定 MPLC 中的一致性

当将Martini 和 Melamed 标准评估与分子分类法评估进行比较时,发现53.3%(16/30)的肿瘤的鉴定结果一致。分子分类法重新定义了多达 47% 肿瘤的临床分期。在组织病理学诊断为 MPLC 的患者中,研究发现与基于突变评估的诊断结果具有良好的一致性(83.3%)。相比之下,在组织病理学诊断为 IM 的患者中(n = 12),与基于突变评估的诊断的一致率仅为 8.3%。在识别 IM 方面,组织学预测存在明显的局限性。因此,通过突变评估进行克隆性分析可能有助于区分 MPLC 和 IM。

结论与展望

对于多原发肺癌,临床一直面临的一大难题就是区分多原发肺癌和肺内转移,因为二者均表现为肺内的多发肿瘤,但其治疗策略以及预后完全不同。我们的研究结果表明,通过大panel测序的新分子诊断方法可以精准鉴别多原发肺癌和肺癌内转移。分子分期有可能彻底改变当前多发肿瘤患者的分期实践,同时还可提供对肿瘤克隆性的有力确认和有关可操作突变的信息用以指导预后和治疗方案。

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