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文章发表|聚焦年轻结直肠癌患者,NGS揭示中国首个早发性VS.晚发性结直肠癌基因组学差异研究

发布时间:2021/06/24

导读:结直肠癌是第三位最常见的恶性肿瘤,过去常常认为是老年人的疾病,但是近年来结直肠癌发病越来越年轻化。≤ 50岁诊断的结直肠癌称为早发性结直肠癌,大约占10%。研究表明早发性结直肠癌无论是从病理学、流行病学、解剖学还是代谢的角度来看,都与晚发性结直肠癌 (患者年龄>50岁 )之间存在较大差异。不健康的饮食习惯、熬夜、缺乏运动等环境因素和遗传因素与早发性结直肠癌相关,但目前人类对于该病的成因和发展机制的了解仅仅是太仓一粟。因此,系统的研究早发性结直肠癌的基因组学,这将有助于增强对其独特生物学的理解并改进该人群的治疗选择。

 

浙江大学医学院附属邵逸夫医院肛肠外科戴胜主任与金橡医学合作,利用金橡808基因™大Panel测序,探究年龄相关分子特征。结果显示,对早发性与晚发性结直肠癌患者的基因突变图谱存在多种差异,对于临床用药有很大参考价值。近日,该研究成果正式发表于Cancer Medicine ( IF=3.491 ),该研究也是首个针对中国年轻结直肠癌的大型分子研究。

 

» 研究成果

入组人群及临床特征比较

2017 年 9 月至 2019 年 5 月间共入组 75 例结直肠癌患者,以 50 岁作为分组阈值,区分早发性患者 ( 29例 )及晚发性患者 ( 46 例 ),诊断中位年龄分别为40 岁 (范围为 16-50 岁 )和 65 岁 (范围为 51-84 岁 )进一步的分析表明,老年男性患者更有可能罹患结直肠癌 (p= 0.082  )。详细临床特征见下表。

表1 入组患者的临床特征

 

中国结直肠癌基因组谱

研究首先分析了75例中国结直肠癌患者体细胞变异图谱,最常见的突变基因是TP53 ( 64% )、APC ( 55% )、KRAS ( 49% )、PIK3CA ( 17% ) 和FBXW7 ( 13% )。与西方人群相比,中国结直肠癌患者的CDKN1B突变频率显著较高 (p = 0.029 ),APC和AMER1突变突变频率较低 ( p = 0.002 和p = 0.030 )。此外,中国队列的KRAS突变率更高,但没有观察到显著差异 ( p = 0.162 )。

图1. 75 名中国结直肠癌患者的基因组突变景观

 

早发性和晚发性结直肠癌患者具有显著分子差异

TP53、APC和KRAS是早发性和晚发性结直肠癌患者中最常见的突变基因,但它们的突变率和排列顺序不同。在早发性结直肠癌患者中,最常见的突变基因是TP53 ( 66% )、KRAS ( 41% )、APC ( 34% )、FBXW7 ( 21% )、SMAD4 ( 14% )、ARID1A ( 10% ) 和BRAF ( 10% ) 。在晚发性结直肠癌患者中,最常突变的基因是APC ( 67% )、TP53 ( 63% )、KRAS ( 54% )、PIK3CA ( 26% )、ATM (11% )、PTEN ( 11% )、FBXW7 ( 9%) 和SOX9( 9% )。

 

进一步分析结直肠癌患者的年龄相关的分子突变差异发现:晚发性结直肠患者中APC和PIK3CA突变更常见 (分别为p = 0.009 和p = 0.012 ))(图 2A,2B )。而早发性结直肠患者SMAD4突变更常见 (p = 0.009 )(图 2C ),此外对KRAS突变亚型进行分析发现早发性结直肠癌患者中KRAS 12 密码子突变频率显著高于年老患者 (图 2D )。

图2. 早发性和晚发性结直肠癌的代表性基因突变分布

 

早发性和晚发性结直肠癌患者actionable突变差异

研究进一步评估了可做为新药的分子靶标以及可以指导患者治疗决策的现有药物的actionable突变,分别在69.0% 的早发性和82.6% 的晚发性患者观察到至少有一个actionable突变。MAPK ( 34.5% )、PI3K ( 25.7% ) 和 DDR ( DNA 损伤修复) ( 18.9% ) 为actionable突变显著相关的信号通路。值得注意的是,在晚发性结直肠癌患者中PI3K信号通路突变频率更高( p = 0.014 )(图 3A)。早发性结直肠癌患者中HRR (同源重组修复)和MMR (错配修复)通路突变更常见;而在晚发性结直肠癌患者中CPF (检查点因子)通路突变更多 ( p = 0.022 )(图 3B)。

图 3. 早发性和晚发性结直肠癌患者actionable突变富集通路差异分析

 

早发性和晚发性结直肠癌患者肿瘤突变负荷 ( TMB )差异

TMB 作为一种潜在的生物标志物,可用于预测免疫检查点抑制剂在各种癌症类型中的疗效。研究首先发现TMB 与pMMR结直肠癌年龄之间显著相关 ( Pearson r = 0.306,p = 0.011 )(图 4A )。此外,与早发性相比,晚发性结直肠癌患者的 TMB 更高 ( p = 0.042 )(图 4B )。

图 4. 结直肠癌pMMR患者年龄与TMB 的关联

 

早发性和晚发性结直肠癌患者肿瘤突变负荷

进一步分析了pMMR 结直肠癌年轻和老年患者中基因突变对TMB的影响,研究发现APC、KRAS、FBXW7和ARID1A突变的早发性结直肠癌患者具有更高的 TMB ( p < 0.05 ) (图5A-D )。相比之下,PIK3CA和ATM突变的晚发性结直肠癌患者具有惊人的高 TMB (p < 0.05 ) (图5E-F )。

图 5. 结直肠癌 pMMR 患者 TMB 与特定基因突变的关系

 

» 结论与展望

本研究是首个针对中国人群年轻结直肠癌的分子图谱研究,全面展示了年轻结直肠癌人群的独有的基因突变及TMB特征,可以为此类患者的后续个性化治疗策略提供参考。

 

参考文献:

Wang F, Cheng H, Zhang X, Shan L, Bai B, Chen K, Lou F, Cao S, Wang H, Dai S. Comparative genomic signatures in young and old Chinese patients with colorectal cancer. Cancer Med. 2021 May 26. doi: 10.1002/cam4.3987. Epub ahead of print. PMID: 34041865.

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