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重磅学术成果 |橡翼™808精准预测TMB,全面指导尿路上皮癌精准治疗

发布时间:2021/12/20

晚期尿路上皮癌(UC)治疗既往以吉西他滨联合顺铂(GC方案)全身化疗为主,但效果差强人意。免疫治疗的出现,给患者提供了更多治疗选择。但如何筛选最佳获益人群仍有很多问题需要探索。肿瘤突变负荷(tumor mutational burden,TMB)在预测肿瘤免疫治疗疗效中的作用已在多个癌种证实。全外显子测序(WES)作为TMB检测的金标准,但是检测周期长、花费高,因此亟需探索一种可以替代WES的TMB检测方法。

 
近日,天津医科大学肿瘤医院姚欣教授团队与金橡医学合作文章“Association of tumor mutational burden with genomic alterations in Chinese urothelial carcinoma”正式发表于Molecular Carcinogenesis (IF= 4.784)。该研究证实橡翼808panel计算的TMB与WES的TMB分析结果高度一致。其次,该研究证实橡翼TM808可以指导患者临床治疗。此外,该研究揭示中国尿路上皮癌高TMB患者独特的致癌机制。 

研究方法:
本研究纳入350个TCGA中尿路上皮癌患者WES数据,分析WES计算的TMB与随机获取808基因,500基因和250基因以及acornmed 808 panel计算的TMB相关性。此外,对143例中国尿路上皮癌患者进行橡翼808panel测序,探索中国人群尿路上皮癌TMB-high患者分子机制。
 
研究结果:
1.橡翼808panel可替代WES进行TMB计算
WES测定的中位TMB为3.69,范围为0.03 -68.82。 橡翼808 panel测定的中位TMB为3.63,范围从0.03-66.97。 随机808-、500-和250-基因panel计算的TMB中位值分别为14.46、29.94和45.02,范围分别为0.00-276.01、0-521.49和0.90-857.21。4种方法计算的TMB与WES计算的TMB之间有很强的spearman相关性。 相较于随机panel,橡翼808panel计算出的TMB值与WES计算出的TMB值更接近(Figure 1)。 

 

图1.WES 、Acornmed 808 panel和随机808-、500-和250基因panel测量的TMB比较
 
2.TMB-high组和TMB-low组分子机制存在差异
在TMB-high组中,最常见的突变基因是KMT2D(61%)、TP53(47%)和BRD4(41%)(图2A)。 在TMB-low组中,最常见的突变基因是TP53(41%)、KMT2D(34%)和FGFR3(18%)(图2B)。 136个突变基因与较高的TMB相关。  

图2.TMB-high组(A)和TMB-low(B)组突变图谱
 
3.中国尿路上皮癌患者TMB值高于西方患者
中国患者中位TMB为14.37,范围为0.89 - 117.46。 使用橡翼808panel确定TCGA患者的中位TMB为3.63,范围从0.03到66.97。 中国队列的TMB显著高于TCGA队列(p<0.001,图3)。   

图 3.中西方TMB分布差异
 
4.马兜铃酸暴露史患者TMB更高
TMB-high和TMB-low组均存在signature 2(APOBEC胞苷脱氨酶信号(40.5% 和 31.9%)。Signature 22(马兜铃酸暴露)和signature 6(DNA错配修复缺陷)仅存在TMB-high患者中(图4A)。而signature 1(5 -甲基胞嘧啶的自发脱氨反应),signature 5(年龄相关signature)和signature 12 (unknown) 存在于TMB-low患者中(图4B)。  

图 4.TMB-high组(A)和TMB-low(B)组突变特征
 
研究结论:
本研究证实橡翼™ 808计算的TMB可以代替WES计算TMB作为临床检测方法。
其次,我们的研究证实了中国人群和西方人群TMB大小差距甚远,应定义中国自己的TMB cut-off。最后,我们的研究结果为中国尿路上皮癌患者个性化治疗策略的发展提供了支持证据。
 
本文共同通讯作者:
 
本文第一作者:

 
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