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文章发表|重磅!尿路上皮癌尿液早筛与疗效监控研究成果发布,助力中国人群尿路上皮癌精准诊疗

2023/02/09 作者:金橡医学

近日,北京大学附属第一医院何志嵩教授团队上海复旦肿瘤医院叶定伟教授团队天津医科大学附属第二医院牛远杰教授团队金橡医学合作,发表了尿路上皮癌(膀胱癌,输尿管癌,肾盂癌)尿液早筛与疗效监控产品数据,该产品满足了尿路上皮癌诊疗路径更准确、更便捷、无创的需求。相关研究成果“Letter to the Editor: clinical utility of urine DNA for noninvasive detection and minimal residual disease monitoring in urothelial carcinoma”已正式发表于Molecular Cancer (IF = 41.444)。


研究背景

BACKGROUND

尿路上皮癌(Urothelial carcinoma, UC)是世界上第12大最常见的恶性肿瘤,包括膀胱癌、肾盂癌和输尿管癌[1]。其中膀胱癌(Bladder cancer, BC)是最常见的尿路恶性肿瘤,中国的上尿路尿路上皮癌(Upper tract urothelial carcinoma, UTUC)患者比例高于西方国家[2]

对于血尿患者,可能需要进行包括计算机断层成像/磁共振成像(CT/MRI)、膀胱镜、尿脱落细胞学和荧光原位杂交(FISH)等一系列检查[3]。UC患者有较高比率发生疾病的复发和进展。在非肌层浸润性膀胱癌(Non muscle-invasive bladder cancer, NMIBC)患者中,约有50%-70%的患者存在复发,10%-45%的患者会进展为肌层浸润性膀胱癌(Muscle-invasive bladder cancer, MIBC);而MIBC患者50%以上会发生疾病复发,因此对治疗后的膀胱癌患者进行密切随访,监测疾病复发和进展情况显得尤为重要[4]。目前CSCO指南推荐,每3个月应对患者进行膀胱镜检、尿脱落细胞学及影像学的检查以确保及时发现肿瘤复发和进展, 但具有侵入性大的问题。

鉴于临床现状和患者需求,开发一种用于尿路上皮癌的拥有便捷无创、患者依从性更高的且敏感性和特异性双优的早期诊断和随访方式显得尤为重要。


研究成果

ACHIEVEMENTS

   研究设计

该研究设计分为3个阶段:发现阶段、训练阶段和验证阶段。

1

在发现阶段,共纳入了181个BC组织样本,用于寻找候选基因突变biomarker;

2

在训练阶段,共入组了83个BC患者和67个健康对照的尿液样本用于模型构建;

3

在验证阶段,设计了两个独立验证集,包括BLCA(膀胱癌)队列(n=674)和UTUC队列(n=22)。

此外,在分子残留病灶(MRD)模型构建过程中,共收集了31例肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者的尿液样本。所有患者均接受了新辅助治疗,分别于新辅助治疗前、新辅助治疗2个周期后、膀胱切除术前留取尿液标本。


utLIFE-UC模型构建

我们基于系统机器学习方法构建了联合检测突变和拷贝数变异(CNV)的utLIFE-UC模型,详细步骤如下:

1

计算所有样本的突变和CNV特征矩阵。

2

将建模队列以7:3的比例反复随机分为训练集和测试集,在训练集中利用机器学习训练方法进行10倍交叉验证,并使用测试集评估算法的鲁棒性。

3

以BLCA和UTUC为独立验证队列,计算AUC(即ROC曲线下面积,度量分类模型好坏的标准,AUC值越接近1,模型预测效果越好)、灵敏度、特异度和总体准确度。

图1. utLIFE-UC模型算法示意图


utLIFE-UC模型在尿路上皮癌早筛中的应用

utLIFE-UC在训练集中的总体灵敏度为92.78%,特异度为96.00%(图2左);在测试集中,灵敏度为85.71%,特异度为100.00%(图2右)。相对于突变或CNV单维度分析,utLIFE-UC采用多维度信息、多组学检测肿瘤变异,具有更高的敏感性和特异性。

图2. utLIFE-UC模型在训练集和测试集中的ROC曲线


在BLCA独立验证集中,utLIFE-UC模型在区分BC患者和对照组时具有较高的准确性(AUC 0.942),灵敏度94.31%以及特异度98.73%(图3左)。同样的,在UTUC独立验证集中也表现优异,灵敏度为90.91%,特异性为90.91%(图3右)。这些结果说明utLIFE-UC模型在BC和UTUC检测中均具有较高的准确性。

图3. utLIFE-UC模型在独立验证集中的ROC曲线


我们进一步比较了utLIFE-UC与尿细胞学的诊断性能(图4左)。utLIFE-UC检测法的敏感性是尿细胞学的2倍(p<0.01)(图4右)。utLIFE-UC可以检出82.6%(19/23)的MIBC患者,优于尿细胞学的69.6%(16/23)(p<0.05)(图4右)。在NMIBC患者中,utLIFE-UC模型的敏感度(94.7%,18/19)是尿细胞学(31.6%,6/19;p<0.01)的3倍 (图4右)。与尿细胞学相比,无论是MIBC还是NMIBC,utLIFE-UC模型的灵敏度都显著提升。

图4. utLIFE-UC与尿细胞学的性能比较


   utLIFE-UC模型在尿路上皮癌MRD中的应用

在新辅助治疗期间,pCR(病理完全缓解)组和non-pCR(没有达到病理完全缓解)组的utLIFE-UC MRD评分在基线时无显著差异;在新辅助2周后以及根治术前pCR组的评分逐渐降低,且与non-pCR组有显著差异(p<0.05,图5左)。我们以术前1天尿液样本构建utLIFE-UC MRD模型,灵敏度为100%,特异度为87.5%,阴性预测值(NPV)为100%(图5中);utLIFE-UC MRD模型在验证集中也保持了稳定的性能,敏感性为100%,特异性为80%,NPV为100%(图5右)。

图5. utLIFE-UC MRD模型分析


接下来,我们比较了utLIFE-UC MRD模型与尿细胞学、FISH的临床诊断性能(图6左)。我们发现,utLIFE-UC MRD模型的敏感性大约是尿细胞学的3倍(p<0.01),是FISH的2倍(p<0.05) (图6右)。

图6. utLIFE-UC MRD模型与尿细胞学、FISH的性能比较



结论与展望

CONCLUSION AND PROSPECT

这项多中心研究是迄今为止最大的通过机器学习模型联合基因突变和CNV建立的UC诊断模型队列。基于尿液基因突变法和CNV的utLIFE-UC模型为UC的无创诊断和MRD监测提供了临床可行的检测方法。家用尿液自行收集装置也使得UC的早期检测和MRD监测更加便捷。



何志嵩  教授

主任医师   

北京大学第一医院泌尿外科主任


北京大学泌尿外科研究所副所长

中国医师协会泌尿外科医师分会第三届委员会副会长

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事会理事

中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专委会主任委员

中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主任委员

中国临床肿瘤学会肾癌专业委员会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会精准医学学组副组长

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

中国医师协会整合医学医师分会整合泌尿外科专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会加速康复外科分会委员

北京医学会泌尿外科分会委员

北京医师协会泌尿外科专科医师分会常务理事

《中华泌尿外科杂志》编委

《现代泌尿外科杂志》编委

《中华医学杂志》特邀审稿专家

《中华解剖与临床杂志》特邀审稿专家

《中华临床医师杂志》特邀审稿专家

《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊编委

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叶定伟 教授

复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家


上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会(CSCO)前列腺癌专家委员会主任委员

中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员

中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会(CACA-GO)主任委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会(CACA-GU)前任主任委员

中华医学会泌尿外科学分会(CUA)肿瘤学组副组长、CPCC主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肾癌专家委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会副主任委员

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组(UCOG)主任委员

中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会(CACA-GU)前列腺癌学组组长

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长

NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员

上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

亚太前列腺学会(APPS)候任主席

亚太冷冻外科学会副会长等

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牛远杰 教授

天津医科大学第二医院院长


天津市泌尿外科研究所所长

天津市泌尿外科基础医学重点实验室主任

中华医学会泌尿外科学分会常委

中华医学会泌尿外科学分会基础研究学组委员

中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组委员

中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员

天津市中西医结合学会泌尿外科专业委员会主任委员

中国医促会泌尿生殖分会副主任委员

国家“万人计划”领军人才

国家卫生计生突出贡献中青年专家

国家科技部中青年科技创新领军人才

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参考文献:

1.Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018, 68(6):394-424.

2.Matsumoto K, Novara G, Gupta A, Margulis V, Walton TJ, Roscigno M, Ng C, Kikuchi E, Zigeuner R, Kassouf W et al: Racial differences in the outcome of patients with urothelial carcinoma of the upper urinary tract: an international study. BJU Int 2011, 108(8 Pt 2):E304-309.

3.Babjuk M, Burger M, Capoun O, Cohen D, Compérat EM, Dominguez Escrig JL, Gontero P, Liedberg F, Masson-Lecomte A, Mostafid AH et al: European Association of Urology Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (Ta, T1, and Carcinoma in Situ). Eur Urol 2021.

4.Chaudhuri AA, Pellini B, Pejovic N, Chauhan PS, Harris PK, Szymanski JJ, Smith ZL, Arora VK: Emerging Roles of Urine-Based Tumor DNA Analysis in Bladder Cancer Management. JCO precision oncology 2020, 4.




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